Síndrome do X-Frágil: Por que investigar?
A síndrome do X-Frágil (SXF) é a causa genética mais comum de Deficiência Intelectual (retardo mental) e a mais frequente causa monogênica do Autismo. Dados epidemiológicos referem que mais de 90% dos meninos com SXF apresentam características do espectro autista. A incidência é variável de 1:4.000-5.000 entre os meninos e de 1:7000-8000 entre as meninas.
O gene associado à SXF é o FMR1, localizado no cromossomo X, e que produz uma proteína reguladora da função das sinapses (forma de comunicação entre os neurônios) e na regulação e expressão de outros genes. Outros fenótipos (quadros clínicos) estão relacionados ao gene FMR1: insuficiência ovariana primária, ataxia, fibromialgia, hipotireoidismo, distúrbios do sono, síndrome das pernas inquietas e transtornos neuropsiquiátricos.
Os fenótipos associados ao gene FMR1 são causados por aumento de repetição das bases de trinucleotídeos CGG em uma região promotora do gene. Indivíduos com mais de 200 repetições, mutação completa, apresentam a clássica síndrome do X-frágil. Naqueles com 55 a 200 repetições de CGG, pré-mutação, podem cursar com os quadros clínicos variados. Indivíduos com a pré-mutação têm risco de terem filhos com a mutação completa.
Para o diagnóstico da SXF é importante a realização de teste genético que determinará o número de repetições de CGG no gene. O teste molecular genético para SXF realizado por PCR seguido de análise de fragmento apresenta alta sensibilidade e alta especificidade na detecção de repetições. Alguns estudos apontam que a frequência de pré mutação entre as mulheres variam de 1 para 151 a 259 mulheres e entre os homens de 1 para 468 a 813.
A importância no diagnóstico desta síndrome deve se ao desenvolvimento atual de várias terapias que visam a prevenção e melhora das manifestações da doença. O aconselhamento genético é importante na conduta diagnóstica e no planejamento familiar. Breve teremos tratamentos específicos disponíveis graças aos avanços tecnológicos e a compreensão da fisiopatologia dos fenótipos associados ao X-frágil.
Deficiência Intelectual
A primeira descrição de Deficiência Intelectual familiar relacionada ao X-frágil ocorreu em 1943. Todos os meninos com a mutação completa apresentam a SXF, mas somente 30% a 50% das meninas cursam com a síndrome. A intensidade das manifestações clínicas é variável.
As características físicas desta síndrome são: fácies alongada, hiperextensão das articulações, orelhas proeminentes e macroorquidismo na puberdade.
Transtorno do Espectro Autista (TEA)
Aproximadamente 30 – 50% dos indivíduos com síndrome do X-frágil tem critérios diagnósticos para TEA e em torno de 90% apresentam característica comportamental dentro do espectro, incluindo dificuldade na interação social. Aproximadamente 2 a 5% dos indivíduos com TEA são devido a mutação no gene FMR1.
Insuficiência Ovariana Primária associada ao X- Frágil (FXPOI – Fragile X associated Primary Ovarian Insufficiency)
Em 1999, estudos em famílias com X-frágil observaram uma alta incidência de insuficiência ovariana prematura associada ao gene FMR1. A FXPOI é a causa hereditária mais frequente de menopausa precoce e insuficiência ovariana primária.
O quadro clínico é bastante variado em relação à gravidade, desde mulheres com ciclos menstruais e dosagens hormonais normais, mas com reduzida fertilidade; até as formas mais graves caracterizadas por hormônios folículos estimulantes (FSH) elevados, ciclos menstruais irregulares ou amenorreia e fertilidade drasticamente reduzida. Além de terem um risco aumentado de apresentar as manifestações clínicas do hipoestrogenismo crônico como alterações ósseas e cardiovasculares.
Tremor/ataxia associada a síndrome do X-frágil (2001)
A síndrome de tremor/ataxia associado ao X-Frágil, descrito pela primeira vez em 2001, consiste numa síndrome neurodegenerativa que acomete indivíduos portadores da pré-mutação (55 a 200 repetições CGG). Caracteriza-se por tremor intencional e/ou marcha atáxica, mais comum entre os homens por causa da etiologia ligada ao cromossomo X do gene FMR1.
Em um estudo realizado nos EUA, 1 em cada 400 homens apresentam a pré-mutação, e destes 40% irão desenvolver a síndrome de tremor/ataxia até a sétima década de vida. Entre as mulheres, a frequência de portadoras da pré-mutação é de 1 para 200, mas apenas 16% irão desenvolver a síndrome neurológica, mas uma percentagem muito maior apresentam a falência ovariana precoce.
Transtornos Psiquiátricos associado ao X-frágil
Mulheres portadoras de pré-mutação tem altas taxas de sintomas psiquiátricos incluindo: ansiedade, depressão, transtornos do sono, hipotireoidismo, fadiga e dor crônica (enxaqueca e fibromialgia).
Testes Diagnóstico
O melhor método para diagnóstico do X-Frágil é a realização de PCR seguida por Análise de Fragmento que identifica o número de repetições CGG com alta sensibilidade e especificidade. A utilização apenas do PCR serve como um teste de triagem para a mutação completa, não identifica os indivíduos com menos de 200 repetições.
Mutação de ponto ou deleção no gene FMR1 são responsáveis por 1 a 2% dos casos associados ao X-frágil. Nestes casos, a melhor técnica para o diagnóstico seria o estudo do gene por Sanger.
As principais indicações para realização do estudo molecular para o X-frágil, segundo a literatura científica:
- Indivíduos de ambos sexos com Deficiência Intelectual, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor ou autismo;
- Indivíduos com história familiar de síndromes associados ao x-frágil;
- Mulheres com história de Insuficiência Ovariana Prematura, com problemas de reprodução ou fertilidade associado a elevado níveis séricos de FSH (hormônio folículo estimulante);
- Indivíduos com tremor ou ataxia cerebelar de início tardio de origem desconhecida;
- Indivíduos potenciais doadores de gametas, devido a alta prevalência de pré-mutações na população geral.
Referências:
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